有人认为是由于劳累、用脑过度引起的；有人则认为是在外界的强烈刺激下引起的心理异常反应；也有人认为是由于汞中毒，但也有人反对这种中毒说：觉得病因是非生理的，而是心理的。

牛顿由于连续不断地极度紧张工作，用脑过度，而使得他未老先衰——不到30岁，他的须眉毛发就全部白了。头发的这种异常变化为某种疾病的先兆，诸如植物神经功能紊乱等一些慢性病就是常以头发变白为先兆的。因此，有些学者推测，牛顿之所以会在50至51岁时突然患精神失常疾病，并非偶然，而是他长期极端紧张工作、用脑过度而造成植物神经紊乱的结果。许多人也不赞成这一说法，他们认为，牛顿之所以精神失常，主要原因是由于长期形成的生理机能障碍在外界因素的刺激下引起心理异常的结果 1677年，他的恩师巴罗和皇家学会干事巴格相继去世，这给他带来了巨大的悲伤，曾使证明万有引力定律的研究工作一度中止。1689年，母亲的逝世使他陷入痛苦的深渊，再加上一场无情的大火将他多年心血凝成的重要文稿烧毁而对他精神产生了沉重打击。这一系列打击终于导致了牛顿的精神失常